Sebagai pemuka pasukan Muslimin, perang pertama yang dijalani Khalid adalah Perang Mu'tah. Dalam kecamuk peperangan itu, pembawa panji Islam telah gugur sebagai syahid. Kemudian, Tsabit bin Aqram merebut panji Islam dan mengangkatnya tinggi-tinggi sambil berseru, Wahai sekalian kaum Anshar!
Maka, pasukan Muslimin segera mendatanginya. Di hadapan mereka, Khalid menerima panji dari tangan Tsabit. Demi Allah, aku Tsabit bin Aqram tidaklah mengambil bendera ini melainkan untuk aku serahkan kepadamu (Khalid).
Dengan semangat yang menyala-nyala, Khalid memimpin serangan balasan terhadap pasukan kafir Quraisy. Sejak Perang Mu'tah ini, tidak ada peperangan berikutnya dalam sejarah jihad Islam yang tidak disertai Khalid.
Sesudah wafatnya Rasulullah SAW, sejumlah golongan mengumumkan murtad dari agama Islam. Jazirah Arab kembali bergolak. Khalid memimpin pasukan Muslim untuk menghadapi kaum yang menolak membayar zakat serta memecah-belah persatuan umat Islam itu.
Setelah situasi Jazirah Arab cukup kondusif, kekuasaan Islam mencakup hingga Irak dan perbatasan Syam (Suriah). Di Irak, pasukan Muslim bertemu dengan bala tentara Persia di bawah komando Raja Kisra yang lalim.
Khalid memimpin pasukan Muslim sehingga memenangi pertempuran melawan pasukan Kisra. Usai itu, Khalifah Abu Bakar ash-Shidiq kemudian memerintahkan pasukan Khalid kembali ke negeri Syam. Di sana, sudah menunggu pasukan Romawi yang angkuh.