Usai menaklukkan Konstantinopel, Al Fatih tidak berpuas diri. Penaklukkan demi penaklukkan terus dilakukan ke wilayah Eropa. Target utamanya adalah Roma, kota kedua yang dijanjikan Rasulullah akan dibebaskan umat Islam setelah Konstantinopel. Kegigihan Al Fatih itu menggetarkan para pemimpin wilayah-wilayah Eropa.
Pada 1470, Al Fatih sudah menderita sakit radang sendi. Muhammad Al Fatih pun menutup usia pada 3 Mei 1481 di usia 49 tahun.
Wafatnya Al Fatih menjadi kabar gembira untuk seantero Eropa. La grande aquila e morto (elang perkasa sudah mati), bunyi surat yang disampaikan ke Roma.
Ia pun digantikan anak tertuanyam Bayezid II. Selama pemerintahannya, Bayezid II menguatkan Kekaisaran Ottoman dan menggagalkan Pemberontakan Safawi.